Rok 1962. Studená vojna pokračuje a na obzore sa črtá nová hrozba - tajomná sovietská biologická zbraň, niečo nazvané projekt MEDUSA. Ako čerství absolventi medicínskych škôl ste s vašimi kolegami povolaní do služieb vlasti a CIA. Za každú cenu musíte zistiť, čo je to ten projekt Medusa a pokiaľ to bude možné, zabrániť jeho ďalšiemu vývoju. S falošným pasom a rôznymi tajnými identitami budete cestovať po svete medzi Spojeneckými, Neutrálnymi a Sovietskymi mestami. Vašou úlohou bude neutralizovať sovietskych agentov, zaistiť kritické ciele a pripraviť pôdu pre nasadenie ďalších jednotiek CIA, ktoré vám môžu pomôcť. Na splnenie misie máte klasicky 12 mesiacov ako v predchádzajúcich hrách, no každý neúspech aj každá úspešná akcia vás posunie bližšie k odhaleniu pravdy.  Pandemic Legacy: Season 0 je vlastne prológ ku celej sérii a na jeho hranie nepotrebujete poznať alebo mať zahrané predchádzajúce hry Pandemic Legacy 1 alebo 2. Môžete sa rovno vrhnúť do špionážneho thrilleru z obdobia Studenej vojny. Rovnako ako v prvých dvoch hrách, každá ďalšia hra prináša nové karty, nové pravidlá a nové podmienky, ktoré výrazne menia priebeh hry.