Pandemic: The Fall of Rome je ďalšia hra zo série Pandemic. Kombinuje spoluprácu (typickú pre pôvodný Pandemic) s novými mechanizmami. Hráči sa ocitnú v minulosti v časoch Rímskej ríše. Oslabená armáda zanechala hranice otvorené a tak umožnila inváziu nespočetných kmeňov ako boli Anglosasi, Goti, Vandali a Huni. Počas hry vás čaká putovanie po Rímskej ríši, verbovanie do armády, opevňovanie miest, tvorenie aliancií a v konečnom dôsledku aj boj proti vpádom nepriateľských vojsk. Obrana Ríma ale nie je všetko, načo sa musia hráči zamerať. Dôležité je nájsť spôsob ako zastaviť inváziu a uzavrieť mier so susednými národmi. Každý hráč má postavu so špeciálnymi schopnosťami na zlepšenie tímu. Musíte spolupracovať a spoločnými silami zabrániť pádu Ríma.  V Pandemic: Fall of Rome nájdete aj sólo variant, v ktorom sa z hráča stáva rímsky cisár, ktorý ovláda tri rôzne postavy chrániace mesto pred inváziou. Hráči, ktorí chcú náročnejšiu hru, môžu vyskúšať výzvu "Roma Caput Mundi" , pridať do hry viac kariet revolty a rešpektovať rímske pravidlo, že rímske légie majú zákaz vstupu do mesta.