V strategickej hre Santa Maria si hráči zakladajú a rozvíjajú svoje kolónie. Umiestňujú dieliky s budovami na svoju dosku kolónie. Kocky predstavujú robotníkov, ktorí aktivujú budovy. Každá kocka môže aktivovať všetky budovy buď v rade, alebo v stĺpci. Budovy sa aktivujú zľava doprava alebo zhora dole, potom sa kocka umiestni na poslednú aktivovanú budovu a zablokuje ju. Umiestnenie nových budov je rovnako dôležité ako aj časovanie a výber kocky, ktorú chcete použiť.
V priebehu hry produkujete suroviny, vytvárate lodné trasy, vysielate "conquistadorov" do sveta a najímate mníchov prostredníctvom náboženského vplyvu. Ak si najmete mnícha, musíte sa rozhodnúť, či sa stane učencom, čo vám zaručí nejakú permanentnú schopnosť, alebo ho pošlete na misie a získate jednorázový bonus, alebo vám prinesie body na konci hry, ak sa z neho stane biskup. Hráč, ktorý nazhromaždí najviac šťastia počas troch kôl sa stane víťazom.
Hra je nekonfliktná s minimom náhody, využíva draft kociek a všetky komponenty sú jazykovo nezávislé.
